Cuando una persona usa la planta de manera repetida, puede ocurrir algo bastante conocido: la misma cantidad deja de producir el mismo efecto. Con el tiempo, algunas personas necesitan una mayor cantidad de cannabis o usarlo de manera más frecuente para conseguir una respuesta que antes obtenían con menos. A este fenómeno se lo conoce como tolerancia.
Pero ¿qué cambia exactamente en el cerebro para que esto ocurra?
Un nuevo estudio aporta una respuesta: la exposición repetida al THC activa un mecanismo celular que termina marcando al receptor CB1 para que sea destruido. Al disminuir la cantidad de estos receptores disponibles, las neuronas se vuelven menos sensibles a la acción del THC.
Los experimentos, realizados principalmente en células y ratones, identificaron además a una proteína llamada NEDD4L como una pieza central de este proceso.
El receptor que detecta al THC
Para entenderlo, primero hay que conocer al receptor CB1.
El THC, principal compuesto psicoactivo del cannabis, produce buena parte de sus efectos al unirse y activar los receptores CB1, que se encuentran en grandes cantidades en el cerebro.
Estos receptores participan en la regulación de múltiples funciones, entre ellas el movimiento, la memoria, las emociones y la percepción. Por eso, la activación de CB1 está relacionada con muchos de los efectos que produce el THC.
El problema es que el cerebro no permanece pasivo frente a una estimulación repetida. Cuando los receptores reciben señales de manera persistente, las neuronas ponen en marcha mecanismos para reducir su sensibilidad. Es una forma de adaptación: si una señal llega constantemente, el sistema intenta compensarla.
En el caso del THC, una de esas adaptaciones consiste en reducir la cantidad de receptores CB1 disponibles. Y ahí es donde aparece el nuevo mecanismo descubierto.
El THC activa una especie de «sistema de eliminación»
Los investigadores descubrieron que la activación de CB1 puede poner en marcha una cadena de señales dentro de la célula.
En los experimentos, la activación del receptor desencadenó una vía que involucra a las proteínas Gq/11, PLC y PKC. Esta última, la proteína quinasa C (PKC), modifica a NEDD4L mediante un proceso llamado fosforilación.
La modificación ocurre específicamente en el residuo S448 de NEDD4L. Esto hace que NEDD4L sea reclutada hacia el receptor CB1.
¿Y qué hace allí? NEDD4L es una ligasa E3 de ubiquitina. Dicho de una manera sencilla, funciona como parte de un sistema celular que coloca una especie de etiqueta molecular sobre determinadas proteínas para indicar que deben ser procesadas. En este caso, la proteína etiquetada es el propio receptor CB1.
La etiqueta que termina en el «triturador» celular
La etiqueta se llama ubiquitina. Cuando NEDD4L ubiquitina al receptor CB1, este queda marcado para ser enviado al proteasoma, una estructura celular cuya función es degradar proteínas. Es decir, la secuencia sería, simplificada:
THC → CB1 → PKC → NEDD4L → ubiquitinación de CB1 → proteasoma → menos receptores CB1
El resultado final es importante: la neurona termina teniendo menos receptores CB1 disponibles.
Y si hay menos receptores capaces de responder al THC, la misma cantidad de THC puede generar una respuesta menor. Ahí aparece una explicación molecular de la tolerancia.
Los científicos encontraron los «puntos de marcado»
El estudio consiguió determinar algo todavía más específico. Mediante análisis proteómico, los investigadores identificaron cuatro residuos de lisina del receptor CB1 humano que son ubiquitinados:
- K225
- K315
- K326
- K434
Los cuatro se encuentran en regiones intracelulares del receptor. Después construyeron versiones modificadas de CB1 en las que esos sitios no podían ser ubiquitinados. Y observaron un patrón muy claro: cuanto más sitios de ubiquitinación se eliminaban, menor era la ubiquitinación y menor era la degradación del receptor. Cuando se modificaron los cuatro sitios identificados, la ubiquitinación desapareció en los experimentos celulares.
Esto aportó una evidencia importante de que no se trata simplemente de que «el receptor desaparece» después del consumo repetido. Los investigadores pudieron relacionar esa pérdida con sitios concretos del receptor y con una enzima concreta.
¿Y esto realmente produce tolerancia al THC?
Esta era la parte fundamental.
Porque encontrar que el THC reduce los receptores CB1 no necesariamente demuestra que esa reducción sea la responsable de la tolerancia. Para comprobarlo, los investigadores administraron THC a ratones durante cinco días y analizaron sus respuestas.
Los animales desarrollaron tolerancia a varios efectos característicos del THC. Pero cuando los investigadores bloquearon el proteasoma —impidiendo así que se produjera la degradación del receptor— los animales conservaron una mayor sensibilidad al THC.
Esto ocurrió con tres de las respuestas analizadas: analgesia, reducción de la actividad motora y catalepsia. La tolerancia a la hipotermia solamente fue bloqueada parcialmente, algo que los investigadores atribuyen a la participación de otros objetivos del THC y a posibles mecanismos adicionales de regulación.
El resultado llevó a los autores a una conclusión bastante contundente: la degradación de CB1 a través del proteasoma es necesaria para el desarrollo de la tolerancia conductual al THC observada en estos ratones.
Una prueba todavía más directa
Los investigadores realizaron después un experimento que permitió comprobar el mecanismo en un circuito neuronal específico.
Utilizaron ratones en los que el receptor CB1 había sido eliminado de determinadas neuronas del estriado y luego lo restauraron mediante vectores virales.
Cuando restauraron un receptor CB1 normal, los animales recuperaron tanto la respuesta al THC como la capacidad de desarrollar tolerancia.
Pero cuando restauraron versiones del receptor cuyos sitios de ubiquitinación habían sido modificados, los animales conservaron más receptores CB1 después de la exposición prolongada al THC y desarrollaron menos tolerancia.
En otras palabras, los experimentos permitieron seguir el proceso prácticamente de principio a fin:
THC activa CB1 → se activa la vía PKC → NEDD4L modifica CB1 → CB1 es enviado al proteasoma → disminuye la cantidad de receptores → aparece tolerancia.
Entonces, ¿el cerebro «se acostumbra» al THC?
En cierto sentido, sí, pero la explicación es más concreta que simplemente decir que «el cuerpo se acostumbra». El cerebro se adapta a la estimulación repetida.
En este caso, una de las adaptaciones consiste en reducir la cantidad de CB1 disponibles. Es como si, frente a una señal que aparece constantemente, el sistema nervioso intentara bajar el volumen de la señal. Por eso, una determinada cantidad de THC puede producir una respuesta intensa al principio y una respuesta menor después de una exposición repetida.
El estudio también encaja con evidencia previa que relaciona la tolerancia al cannabis con una reducción de los receptores CB1. Los autores señalan que en humanos la tolerancia depende de factores como la dosis, la frecuencia y la duración del consumo, y que una exposición elevada y continua favorece este fenómeno.
Un mecanismo que podría tener importancia para los tratamientos con cannabinoides
El descubrimiento no significa que los investigadores hayan encontrado una forma de eliminar la tolerancia en humanos.
El trabajo es preclínico: los experimentos se realizaron en células y modelos animales. Por lo tanto, todavía hace falta determinar hasta qué punto este mecanismo funciona de la misma manera en personas y si puede utilizarse para desarrollar tratamientos. Pero sí identifica un posible punto de intervención.
Si en el futuro fuera posible modificar selectivamente este proceso sin alterar las funciones normales de CB1, quizá se podría evitar o reducir la pérdida de receptores que acompaña a la exposición prolongada a cannabinoides.
Los propios autores plantean que sus resultados podrían abrir nuevas vías para abordar la tolerancia a los cannabinoides y mejorar el uso terapéutico de estos compuestos.
La respuesta corta
¿Por qué el cannabis genera tolerancia?
Porque la exposición repetida al THC provoca adaptaciones en el sistema cannabinoide. Este nuevo estudio muestra que una de ellas consiste en activar una vía molecular que recluta a NEDD4L, una enzima que marca determinados receptores CB1 con ubiquitina y los dirige al proteasoma para su degradación.
Al quedar menos receptores CB1 disponibles, las neuronas responden menos al THC y aparece la tolerancia.
El hallazgo, por ahora, demuestra este mecanismo en células y ratones, no que sea el único mecanismo responsable de la tolerancia al cannabis en humanos.