La depresión posparto podría tener una nueva alternativa terapéutica en desarrollo. Un ensayo clínico realizado en Reino Unido y Países Bajos encontró una reducción rápida y pronunciada de los síntomas depresivos en mujeres tratadas con mebufotenina, también conocida como 5-MeO-DMT.
El tratamiento experimental, denominado GH001, produjo mejoras que comenzaron apenas dos horas después de la administración y que se mantuvieron durante los ocho días de seguimiento del estudio. Las 10 participantes alcanzaron criterios de respuesta y remisión al finalizar el ensayo. El trabajo constituye el primer ensayo clínico que estudia específicamente la mebufotenina en mujeres con depresión posparto.
Pero hay una advertencia fundamental: se trató de un estudio pequeño, abierto, sin grupo placebo y con apenas una semana de seguimiento. Por eso, los resultados son una señal prometedora, pero todavía no permiten afirmar que el tratamiento sea eficaz para la depresión posparto en general.
¿Qué es la mebufotenina?
La mebufotenina, también conocida como 5-MeO-DMT, es un compuesto psicodélico potente que actúa sobre el sistema serotoninérgico. GH001 es una formulación sintética diseñada para administrar la sustancia mediante inhalación.
A diferencia de otros psicodélicos que están siendo investigados como tratamientos para la depresión, como la psilocibina, la mebufotenina tiene una característica particularmente interesante: sus efectos psicoactivos son muy breves.
En este estudio, la duración mediana del efecto psicoactivo fue de aproximadamente 22 a 25 minutos, dependiendo de la dosis administrada.
Los investigadores consideran que esta combinación de efecto rápido y duración corta podría facilitar su utilización dentro de una consulta supervisada, en lugar de requerir sesiones prolongadas de varias horas.
El ensayo incluyó a 10 mujeres
El estudio incorporó mujeres de entre 18 y 45 años que habían desarrollado un trastorno depresivo mayor con inicio durante el período periparto.
Para participar, tenían que haber pasado al menos cuatro semanas desde el parto y presentar una puntuación de al menos 28 puntos en la escala MADRS, utilizada para medir la gravedad de los síntomas depresivos. Esa puntuación correspondía a una depresión moderada a grave.
Las participantes tenían una edad promedio de 31,6 años y llevaban, en promedio, alrededor de 31 semanas atravesando el episodio depresivo actual. La puntuación promedio inicial en la escala MADRS fue de 36,7 puntos, lo que indica una sintomatología considerable.
Una sola jornada de tratamiento
Una de las características más llamativas del ensayo fue que las participantes no recibieron un tratamiento diario durante semanas.
El tratamiento se administró en un solo día, bajo supervisión médica.
Cada mujer podía recibir hasta tres dosis progresivas de GH001: 6, 12 y 18 miligramos, con una hora de intervalo entre ellas. La segunda o tercera dosis solamente se administraba si la anterior había sido bien tolerada y si no se había alcanzado una experiencia psicodélica suficientemente intensa.
Siete de las participantes recibieron 6 + 12 mg, dos recibieron las tres dosis y una recibió solamente 6 mg.
Durante la sesión, las pacientes permanecieron bajo supervisión de profesionales de la salud y fueron dadas de alta el mismo día una vez que cumplieron los criterios establecidos de recuperación.
La depresión cayó rápidamente
El resultado principal del estudio fue el cambio en la puntuación MADRS entre el comienzo y el octavo día.
La reducción promedio fue de 35,4 puntos, pasando desde 36,7 puntos al inicio a niveles muy bajos al finalizar el seguimiento. La diferencia fue estadísticamente significativa, con P < 0,0001.
Los investigadores también observaron el efecto mucho antes. Ya dos horas después de la última dosis, las participantes mostraban una reducción significativa de los síntomas depresivos. La mejoría también estaba presente al segundo día y se mantenía en la evaluación del octavo día.
El dato más llamativo fue que las 10 participantes alcanzaron criterios tanto de respuesta como de remisión en las evaluaciones realizadas a las dos horas, al segundo día y al octavo día.
La respuesta se definió como una reducción de al menos 50% en la puntuación MADRS, mientras que la remisión correspondió a una puntuación de 10 o menos.
También mejoró el funcionamiento de las madres
Los investigadores no se limitaron a medir los síntomas depresivos.
También utilizaron el Barkin Index of Maternal Functioning (BIMF), una herramienta que evalúa diferentes aspectos del funcionamiento de las madres.
En las ocho participantes con datos disponibles para esta medición, la puntuación aumentó en promedio 34,1 puntos, equivalente a una mejora aproximada del 56%.
Las mejoras aparecieron en diferentes áreas del funcionamiento materno, especialmente en el bienestar psicológico.
Este resultado es relevante porque la depresión posparto no afecta solamente el estado de ánimo. También puede interferir con las actividades cotidianas, el cuidado del bebé y la relación de la madre con su entorno. Los autores plantean que futuras investigaciones deberían estudiar específicamente si este tipo de tratamiento puede mejorar la relación entre madre e hijo.
¿Qué pasó durante la experiencia psicodélica?
Siete de las diez mujeres alcanzaron lo que los investigadores definieron como una “peak experience”, una experiencia psicodélica intensa. Sin embargo, no encontraron patrones consistentes en otras escalas utilizadas para medir experiencias difíciles o experiencias de tipo místico.
Esto es importante porque el estudio no permite afirmar que la intensidad de la experiencia psicodélica sea la responsable directa de la mejoría de la depresión.
La investigación tampoco incorporó psicoterapia durante la administración del compuesto. Las pacientes recibieron apoyo psicológico y supervisión médica, pero no una intervención psicoterapéutica planificada como parte del tratamiento experimental.
Un perfil de seguridad favorable en este pequeño grupo
El tratamiento fue generalmente bien tolerado. Se registraron 13 eventos adversos en ocho de las diez participantes, pero la mayoría fueron leves. Solamente uno fue considerado de intensidad moderada. El efecto adverso más frecuente fue el dolor de cabeza, que apareció en cinco participantes.
No se registraron eventos adversos graves ni efectos adversos severos. Tampoco hubo casos de flashbacks y ninguna participante abandonó el estudio debido a problemas de tolerabilidad.
Como ocurre con otros psicodélicos, se observaron aumentos transitorios de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca después de la administración. Estos cambios regresaron espontáneamente a los valores iniciales entre 20 y 60 minutos después de la dosis.
Los investigadores tampoco encontraron evidencia de sedación persistente o deterioro cognitivo después de que desaparecieron los efectos psicoactivos.
¿Y qué pasó con los pensamientos suicidas?
Otro resultado relevante fue observado mediante la escala utilizada para evaluar ideación y conducta suicida. Al comienzo del estudio, tres de las diez participantes informaron ideación suicida.
Al momento del alta, al segundo día y al octavo día, ninguna de las participantes informó ideación suicida. No se registraron conductas suicidas ni autolesiones no suicidas durante las evaluaciones programadas.
Sin embargo, debido al tamaño extremadamente pequeño de la muestra y a la ausencia de un grupo de comparación, este resultado no permite concluir que la mebufotenina reduzca el riesgo suicida.
La lactancia también fue estudiada
El ensayo incluyó además una exploración particularmente relevante para el tratamiento de la depresión posparto: la presencia de mebufotenina y sus metabolitos en la leche materna. Cuatro de las participantes estaban amamantando.
La mebufotenina fue detectable en la leche una hora después de la administración, con concentraciones de entre 0,24 y 3,11 ng/mL. Los niveles descendieron rápidamente y se encontraban por debajo del límite de cuantificación o en valores muy bajos alrededor de las ocho horas.
Al segundo y octavo día, la sustancia estaba por debajo del límite de cuantificación en todas las muestras. El metabolito bufotenina no fue detectado en ninguna muestra. Otro metabolito, 5-MIAA, también apareció transitoriamente y disminuyó rápidamente.
Estos resultados llevaron a los investigadores a plantear que podría ser posible una interrupción breve de la lactancia alrededor de la administración. Pero se trata de datos exploratorios, y no constituyen por sí mismos una recomendación clínica sobre lactancia después de utilizar 5-MeO-DMT.
¿Por qué podría actuar tan rápido?
La mebufotenina presenta un mecanismo farmacológico diferente al de los antidepresivos tradicionales.
Actúa directamente sobre receptores serotoninérgicos, con una mayor afinidad relativa por el receptor 5-HT1A que por el 5-HT2A. Los investigadores plantean que esta actividad podría involucrar mecanismos relacionados con la señalización glutamatérgica y una rápida neuroplasticidad.
Esto podría ayudar a explicar por qué los efectos antidepresivos aparecieron en cuestión de horas.
Los antidepresivos tradicionales como los ISRS suelen necesitar varias semanas para alcanzar su efecto terapéutico completo. La zuranolona, actualmente aprobada en Estados Unidos para la depresión posparto, tiene un inicio más rápido, pero requiere un tratamiento oral de 14 días.
GH001, en cambio, fue administrado en una única jornada.
La gran limitación: solamente fueron 10 pacientes
Los resultados son llamativos, pero el diseño del estudio obliga a interpretarlos con mucha cautela.
Fue un ensayo de fase 2a, abierto, de un solo grupo y sin placebo. Todas las participantes sabían que estaban recibiendo el tratamiento y los investigadores también. Además, solamente participaron 10 mujeres y el seguimiento duró una semana.
Eso significa que no existe un grupo de comparación que permita saber cuánto de la mejoría se debe específicamente al tratamiento y cuánto podría estar relacionado con otros factores.
También hay limitaciones en la representatividad. Nueve de las diez participantes eran blancas y solamente una había recibido tratamiento farmacológico para el episodio depresivo actual. Por eso, los resultados no necesariamente representan a mujeres con diferentes características demográficas o que estén tomando antidepresivos.
Los propios autores reconocen que la magnitud de la reducción observada es extraordinaria, pero que las comparaciones con otros tratamientos deben hacerse con mucho cuidado porque los estudios utilizan poblaciones y metodologías diferentes.
El próximo paso será un ensayo controlado
La investigación no demuestra todavía que GH001 sea un tratamiento eficaz para la depresión posparto.
Lo que demuestra es que una única jornada de administración produjo una señal antidepresiva rápida y muy marcada en este pequeño grupo de mujeres, con un perfil de tolerabilidad aceptable durante el período estudiado.
Los investigadores consideran que los resultados justifican avanzar hacia ensayos más grandes, aleatorizados y controlados con placebo, con períodos de seguimiento mucho más extensos.
Esto será fundamental para saber si la remisión se mantiene durante semanas o meses, si algunas pacientes necesitan nuevas dosis y cuáles pueden ser los riesgos asociados con tratamientos repetidos.
Por ahora, el estudio coloca a la mebufotenina entre las sustancias psicodélicas que están siendo investigadas para abordar una de las formas más relevantes de depresión asociada con la maternidad.
La combinación de efecto rápido, administración en una sola jornada y una duración psicoactiva de apenas minutos resulta particularmente atractiva desde el punto de vista clínico.
Pero el salto entre un resultado espectacular en diez pacientes y un tratamiento aprobado para uso general todavía requiere evidencia considerable.