La ketamina y algunos psicodélicos, como la psilocibina y el LSD, son sustancias muy diferentes. Actúan sobre distintos receptores del cerebro y producen efectos también diferentes. Sin embargo, comparten una característica que llamó la atención de la ciencia: pueden generar una mejoría rápida de los síntomas de depresión, incluso en personas que no respondieron a otros tratamientos.
Ahora, un estudio encontró una posible conexión entre estas sustancias y el sistema inmunológico. Los investigadores identificaron cambios biológicos similares después de exponer células nerviosas a ketamina, su metabolito (2R,6R)-hidroxynorketamina, psilocibina y LSD.
Varias de las señales que encontraron están relacionadas con el funcionamiento del sistema inmune. Esto plantea una posibilidad interesante: que parte de los efectos antidepresivos rápidos de estas sustancias dependa de una comunicación entre el cerebro y las defensas del organismo.
¿Qué estudiaron los investigadores?
Para buscar qué tenían en común estas sustancias, el equipo utilizó diferentes tipos de muestras y mediciones.
Por un lado, trabajaron con neuronas obtenidas a partir de células madre. Algunas provenían de personas con depresión resistente al tratamiento y otras de voluntarios sanos. Estas células fueron expuestas a ketamina, (2R,6R)-hidroxynorketamina, LSD o psilocibina.
Después observaron qué genes cambiaban su actividad.
También compararon esos resultados con proteínas encontradas en el líquido cefalorraquídeo de personas que habían recibido ketamina por vía intravenosa. Además, analizaron muestras de sangre, sustancias relacionadas con la respuesta inmunológica y la actividad cerebral de personas con depresión resistente y de voluntarios sanos.
Al cruzar toda esa información encontraron 103 proteínas que mostraban cambios coincidentes entre los distintos modelos experimentales.
Y hubo un dato particularmente llamativo: el 86% de esas proteínas también aparecía alterado por al menos uno de los psicodélicos analizados.
Esto no quiere decir que ketamina, LSD y psilocibina sean la misma cosa ni que funcionen de la misma manera. Lo que sugiere es que, después de poner en marcha sus mecanismos iniciales, podrían terminar afectando algunas rutas biológicas similares.
El sistema inmune aparece en escena
Cuando los investigadores analizaron las proteínas que cambiaban, encontraron que muchas estaban relacionadas con el sistema inmunológico.
Entre ellas aparecieron varias moléculas que funcionan como señales entre células. Algunas ayudan a controlar el movimiento de las células defensivas, otras participan en procesos inflamatorios y otras intervienen en la comunicación entre distintos tipos de células.
Entre las señales identificadas estuvieron IL-15, MCP-1/CCL2 y CXCL1, además de diferentes moléculas relacionadas con la adhesión de las células.
Dicho de una manera sencilla: el estudio encontró indicios de que los tratamientos analizados no solamente producen cambios en las neuronas. También parecen modificar señales que participan en el funcionamiento del sistema inmunológico.
Esto resulta especialmente interesante porque la depresión ya se viene estudiando en relación con el sistema inmune. Algunas personas con depresión presentan alteraciones en determinados marcadores relacionados con la inflamación, y también se encontraron asociaciones entre una mayor actividad inflamatoria y formas de depresión que responden peor a los tratamientos.
El nuevo trabajo no demuestra que la depresión sea causada por una alteración del sistema inmunológico. Lo que plantea es que cerebro y sistema inmune podrían estar comunicándose de una manera relevante para la respuesta al tratamiento.
¿Qué es la IL-15 y por qué aparece en el estudio?
Una de las moléculas que más llamó la atención fue la interleucina-15, conocida como IL-15.
Las interleucinas son proteínas que utilizan las células del sistema inmunológico para comunicarse entre ellas. Funcionan, en términos simples, como mensajes químicos que ayudan a coordinar la respuesta de las defensas.
Los investigadores encontraron que las personas que respondieron a la ketamina tenían, antes del tratamiento, una actividad menor en las vías relacionadas con IL-15 y una mayor señalización asociada con las células B.
Después del tratamiento, esas características cambiaron.
También observaron una reducción de distintos subtipos de células B en las personas que respondieron a la ketamina. Al mismo tiempo aumentó la proporción de células NKT, otro tipo de célula involucrada en la respuesta inmunológica.
Los investigadores consideran que estos cambios podrían representar una redistribución de las células del sistema inmune, en lugar de una simple desaparición de células B.
Otra pieza: la IL-7
El estudio también encontró una relación entre otra molécula del sistema inmune, la interleucina-7 o IL-7, y la actividad cerebral.
Para estudiar el cerebro, los investigadores utilizaron magnetoencefalografía, una técnica que permite registrar la actividad eléctrica cerebral desde el exterior de la cabeza. Antes del tratamiento, las personas con mayores niveles de IL-7 en sangre también mostraban una mayor actividad de determinadas ondas cerebrales llamadas ondas gamma.
Esta relación apareció especialmente en regiones como el tálamo, la ínsula y el estriado, y fue particularmente marcada entre las personas con depresión resistente al tratamiento. Después de recibir ketamina, la relación cambió.
Los niveles de IL-7 pasaron a asociarse con una menor actividad gamma en distintas regiones de la corteza cerebral. El cambio fue especialmente visible en áreas que forman parte de la llamada red neuronal por defecto.
¿Qué es la red neuronal por defecto?
El nombre puede sonar complicado, pero la idea es bastante sencilla.
La red neuronal por defecto es un conjunto de regiones del cerebro que tienden a trabajar juntas cuando la mente está enfocada hacia adentro: por ejemplo, cuando recordamos cosas, pensamos en nosotros mismos, imaginamos situaciones futuras o damos vueltas sobre nuestros propios pensamientos.
Esta red también fue estudiada en relación con la depresión. En personas con depresión pueden aparecer alteraciones en la forma en que estas regiones se conectan y se comunican.
Por eso, que una señal del sistema inmunológico como la IL-7 aparezca relacionada con cambios en la actividad de esta red después de administrar ketamina resulta interesante.
No significa que la IL-7 sea la responsable directa de esos cambios. El estudio encontró una asociación, y los investigadores proponen que podría formar parte de una comunicación más amplia entre el sistema inmune y el cerebro.
¿Se podría saber de antemano quién responderá a la ketamina?
Otro de los resultados del estudio apunta justamente en esa dirección.
Los investigadores observaron que algunas relaciones entre moléculas del sistema inmune estaban asociadas con la respuesta al tratamiento. Una proporción elevada entre MCP-1 e IL-7 antes de recibir ketamina se relacionó con una peor respuesta. En cambio, una proporción mayor entre IL-4 e IFN-γ se relacionó con una mejor respuesta.
Esto abre una posibilidad que, si se confirma en estudios futuros, podría ser importante: utilizar determinados marcadores biológicos para intentar saber qué personas tienen más posibilidades de responder a un tratamiento con ketamina.
La idea forma parte de un objetivo más amplio de la medicina: encontrar formas de adaptar los tratamientos a cada paciente en lugar de utilizar exactamente la misma estrategia para todos. Por ahora, estos resultados son una señal de investigación y no una herramienta clínica lista para utilizar.
¿Y qué tienen que ver la psilocibina y el LSD?
Acá aparece uno de los aspectos más interesantes del trabajo: la ketamina y los psicodélicos clásicos no actúan de la misma manera.
La ketamina afecta principalmente a los receptores NMDA, que forman parte del sistema de comunicación del glutamato en el cerebro. La psilocibina y el LSD, en cambio, actúan principalmente sobre el sistema serotoninérgico, especialmente sobre determinados receptores de serotonina. El metabolito (2R,6R)-hidroxynorketamina también tiene características farmacológicas diferentes de la ketamina.
A pesar de esas diferencias, las neuronas tratadas con las cuatro sustancias mostraron cambios en la actividad de sus genes que fueron bastante similares. Las correlaciones entre los tratamientos estuvieron entre 0,70 y 0,88.
En otras palabras, sustancias que empiezan su acción de maneras muy diferentes terminaron produciendo algunos cambios biológicos parecidos en las células estudiadas.
Los investigadores creen que una explicación posible es que los distintos tratamientos tengan mecanismos iniciales diferentes pero que, más adelante, converjan en algunas rutas biológicas comunes. Y una de esas rutas podría estar relacionada con el sistema inmunológico.
No significa que los psicodélicos sean “antiinflamatorios”
Este punto es importante.
El estudio no demuestra que la ketamina, la psilocibina o el LSD funcionen como simples medicamentos contra la inflamación. Tampoco demuestra que modificar una determinada molécula del sistema inmune sea suficiente para tratar la depresión. Lo que encontró el equipo es una serie de asociaciones entre cambios inmunológicos, actividad cerebral y respuesta al tratamiento.
La depresión es un fenómeno complejo en el que participan múltiples sistemas. Por eso, los resultados no reemplazan las explicaciones anteriores sobre cómo funcionan los antidepresivos de acción rápida.
Hasta ahora, buena parte de la investigación se concentró en mecanismos relacionados con el glutamato, la plasticidad de las conexiones entre neuronas, el BDNF y la vía mTORC1.
El nuevo estudio propone ampliar esa mirada: la posibilidad es que todos estos procesos formen parte de una red en la que las neuronas, el metabolismo y el sistema inmunológico se influyen mutuamente.
Un resultado interesante, pero todavía preliminar
Los propios investigadores señalan varias limitaciones del trabajo.
El estudio fue diseñado principalmente para generar nuevas hipótesis y encontrar posibles mecanismos que puedan ser investigados en trabajos posteriores. No fue pensado para demostrar que IL-7, IL-15 o MCP-1 sean las responsables directas del efecto antidepresivo.
Además, algunas de las muestras fueron pequeñas. El experimento con células derivadas de células madre incluyó solamente a cinco personas con depresión resistente y cinco voluntarios sanos. Las muestras de líquido cefalorraquídeo utilizadas para algunas comparaciones correspondieron a nueve voluntarios sanos.
También hubo diferencias en los momentos en que se tomaron las muestras de sangre y se realizaron las mediciones de actividad cerebral.
Por eso, todavía hace falta investigar si estos resultados se repiten en grupos más grandes y si las relaciones observadas realmente forman parte del mecanismo que produce la mejoría de los síntomas.
Un posible puente entre el cerebro y el sistema inmune
La principal propuesta del estudio es bastante sencilla de resumir: para entender por qué la ketamina y algunos psicodélicos pueden producir efectos antidepresivos rápidos, quizás no alcance con estudiar solamente lo que ocurre dentro de las neuronas.
El trabajo encontró señales biológicas compartidas entre ketamina, psilocibina y LSD, y varias de esas señales están relacionadas con el sistema inmunológico.
También encontró relaciones entre determinadas moléculas inmunológicas y la actividad cerebral, además de señales que podrían ayudar a identificar diferencias entre quienes responden y quienes no responden a la ketamina.
Todavía falta mucho para saber exactamente qué significa todo esto.
Pero el estudio suma evidencia a una idea cada vez más estudiada: el cerebro y el sistema inmunológico mantienen una comunicación constante, y esa conexión podría tener un papel importante en la depresión y en la respuesta a algunos tratamientos.
Si futuras investigaciones confirman estos resultados, entender esa comunicación podría ayudar a desarrollar tratamientos más personalizados y a explicar por qué sustancias que actúan de maneras muy diferentes pueden terminar produciendo efectos terapéuticos similares.